به گزارش مجله خبری نگار،دانشمندان میدانند که در بیشتر موارد خانوادگی، بیماری پارکینسون ناشی از یک جهش ژنتیکی در ژنی به نام LRRK۲ است. این ژن دارای عملکردهای متعددی در مغز و سایر قسمتهای بدن از جمله تنظیم عملکرد سلولی و انتقال سیگنال است.
در بیماری پارکینسون، جهش به LRRK۲ باعث تغییر شکل پروتئینی که دارارین را برای آن کد میکند، نمیشود. در عوض، بدن شروع به تولید بیش از حد پروتئین میکند. تا به حال، دانشمندان نمیدانستند چگونه این بیان پروتئین را کنترل کنند، زیرا مکانیسمهای زیربنایی آن را درک نکرده بودند.
آزمایشگاه شیونگ این معما را با مطالعه جدید خود برای شناسایی یک تنظیم کننده LRRK۲، آنزیمی به نام ATIC و یک درمان دارویی بالقوه حل کرده است. شیونگ اخیراً این یافتهها را در مجله EMBO منتشر کرد.
شیونگ و آزمایشگاه او ابتدا غربالگری گسترده ژنومی را برای شناسایی ژنهای کاندید که میتوانند تنظیمکننده LRRK۲ در سلولهای مخمر باشند، انجام دادند.
شیونگ و دانشجوی دکترای او Qinfang Liu به سرعت متوجه شدند که اتفاق مهمی در سطح mRNA در حال وقوع است. زمانی که ژنها نیاز به ساخت پروتئین دارند، در mRNA کپی میشوند، آنها دستورالعملهایی هستند که به بقیه سلولها برای چگونگی ساخت پروتئین ارسال میشوند.
مشخص شد که در این مسیر سنتزی، آنزیم ATIC، LRRK۲ را در سطح mRNA تنظیم میکرد، نه در سطح پروتئین. شیونگ میگوید: این یک کشف شگفتانگیز بود. در ابتدا ما یک غربالگری انجام دادیم، یک هدف را شناسایی کردیم و متوجه شدیم که در سطح mRNA هدف قرار گرفته است. این یک کشف جدید برای ما است.
محققان سپس به بررسی ATIC در سلولهای عصبی انسان پرداختند، زیرا بیماری پارکینسون بر مغز و سیستم عصبی انسان و همچنین مدلهای مگس میوه و موش تأثیر میگذارد. ATIC مسئول متابولیسم پورین است. پورینها بازهای نیتروژنی هستند که در گوشت و غذاهای دریایی و همچنین برخی سبزیجات و غلات یافت میشوند.
سوبسترای ATIC یک پروتئین متصل به نام AUF-۱ را به مناطق خاصی از mRNA LRRK۲ وارد میکند. سپس AUF-۱ یک مجتمع آنزیمی دیگر DCP۱/۲ را به خدمت میگیرد. آنها با هم قادر به کاهش سطح LRRK۲ هستند.
شیونگ و تیم آزمایشگاه او کشف کردند که AICAR، پیش ساز سوبسترای ATIC است، دارویی که فعالیت ATIC را تقلید میکند، میتواند سطح LRRK۲ را به میزان قابل توجهی سرکوب کند.
شیونگ میگوید: ما از یک کشت عصبی اولیه استفاده کردیم تا ببینیم این اهداف چگونه میتوانند LRRK۲ را تنظیم کنند؛ و ما متوجه شدیم که هدف مورد نظر و نهایی ما میتواند به طور قابل توجهی بیان LRRK۲ را تنظیم کند. مطالعات قبلی بر فعالیت آنزیمی LRRK۲ متمرکز شده است. تا به حال، هیچ کس به شبکه بیان بزرگتر آن نگاه نکرده بود.
شیونگ میگوید: مطالعه ما اولین مطالعهای است که مکانیسم را کشف میکند. همچنین مهم است که ما این ترکیب را شناسایی کنیم که میتواند به طور مستقیم سطح LRRK۲ را کاهش دهد، به این معنی که میتوانیم از این ترکیب برای درمان بیماران پارکینسون استفاده کنیم.
AICAR در کارآزماییهای بالینی به عنوان درمانی برای اختلالات متابولیک، بیماریهای قلبی عروقی و سایر بیماریها امیدوارکننده است. اما AICAR نمیتوانست از سد خونی مغزی عبور کند، که محدودیتی عمده برای استفاده از آن در درمان بیماری پارکینسون است.
شیونگ و همکارانش در حال حاضر در حال کار بر روی اصلاح AICAR برای غلبه بر این چالش هستند. شیونگ میگوید: ما میخواستیم ساختارهایی را اصلاح کنیم که میتوانند این ترکیب را از سد خونی مغزی عبور دهند.
شیونگ و آزمایشگاه او در حال کار با خدمات تجاری سازی فناوری UConn (TCS) هستند تا از این کشف پیشگامانه محافظت کنند و از این موضوع با هدف پیشرفت و اصلاح بیشتر این فناوری برای منافع اجتماعی استفاده کنند. با توجه به اینکه TCS قبلاً یک درخواست ثبت اختراع غیرموقت برای این فناوری ثبت کرده است، اکنون در حال تسهیل ارتباطات بین شیونگ و شرکتهای برجسته متخصص در درمان بیماری پارکینسون هستند.
شیونگ و آزمایشگاهش قصد دارند آزمایشهای مدل حیوانی را ادامه دهند و امیدواریم در آینده نزدیک به سمت شروع آزمایشهای بالینی انسانی بروند.